Mac sofria de sarcóide, uma doença que produz pequenos nódulos nos órgãos, mas ele disse em 2005 que a enfermidade estava controlada. Recentemente, ele foi internado para um tratamento contra pneumonia que, segundo sua assessora, não estava relacionada com a doença.
Mac iniciou sua carreira de comediante aos oito anos. Em 1977, aos 20, ele começou a atuar em clubes de comédia de Chicago. Em 1992, o ator estreou no cinema, com um pequeno papel no filme "Quanto mais grana melhor", mas chegou ao estrelato com a atuação em "Onze homens e um segredo", de 2001.
Mac também era sucesso de crítica e público com sua série de televisão "The Bernie Mac Show", que exibiu mais de 100 episódios de 2001 a 2006. O programa rendeu a Mac indicações para o Emmy e o Globo de Ouro.
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